YENİDOĞAN SARILIKLARI
 

Sarılık yenidoğan döneminin en sık karşılaşılan problemlerinden biridir. Hayatın ilk haftasında term bebeklerin yaklaşık %60’ında, preterm bebeklerin ise %80’inde sarılık gözlenir. Çoğu zaman bebek için tehlike yaratmazsa da, bir risk faktörü olarak dikkate almak gerekir. Tanım olarak sarılık, plazma bilirubin düzeyinin deri ve sklerada gözle görülebilir sarı renge neden olacak kadar yükselmesidir. Bu düzey 5 mg/dl civarındadır. 

Neonatal Bilirubin Metabolizması

Bilirubin oluşumu: Bilirubin hem metabolizmasının son ürünüdür. Hem’in de ana kaynağı dolaşan hemoglobindir. Yenidoğanda yaşlı eritrositlerin parçalanmasıyla ortaya çıkan bilirubin, oluşan günlük bilirubinin %75 idir. %25 lik kısım ise karaciğerdeki hem proteini ve non-hemoglobin serbest hem’den (sitokrom P-450, katalaz, pirolaz, peroksidaz ve miyoglobulin) oluşur.      

Hem RES’de hem oksijenaz enzimi ile biliverdine dönüşür, CO açığa çıkar. Biliverdin, biliverdin redüktaz enzimi ile indirekt (unkonjuge) bilirubine dönüşür. 1 g Hb’den 34 mg bilirubin oluşur. 

Transport ve hepatik uptake: Bilirubin plazmada albumine bağlanarak taşınır. Albümine bağlanmayan % 1’den az kısım ise hücre zarlarından ve kan-beyin bariyerinden kolaylıkla geçerek kern ikterusa yol açabilir. Normal pH’da serum albümin düzeyi 3 g/dl olan bebekte bilirubin düzeyi 25mg/dl’i geçerse albüminin bilirubin için bağlanma yerleri dolar. Bilirubinin albümine bağlanması hipotermi, asidoz ve hipoglisemide önemli derecede azalır. Albümine bağlanarak taşınan ilaçlar da serbest bilirubin düzeyinin artmasına neden olurlar.

 Albümine bağlanarak taşınan ilaçlar

Kafein	Sülfisaksazol	Gentamisin	Novobiyosin
Salisilik asit	Furosemid	Digoksin	Sefalotin
Diazepam	Oksasilin	Sülfodiyazin
Tolbütamit	Hidrokortizon	Sodyum benzoat

 Karaciğer hücresine girmesi için intrasellüler olarak bilirubin öncelikle ligandin’e ( Y protein ) ve daha az olarak da diğer glutathion S transferazlara ve Z proteine bağlanır. Fenobarbital verilmesi ligandin konsantrasyonunu artırıp bilirubin için intrasellüler olarak daha çok bağlanma alanı yaratır.

Bilirubin konjugasyonu ve atılımı: İndirekt bilirubin sulu solusyonlarda çözünemez. Atılımı için suda çözünür konjuge hale dönüşmelidir. Bunun için UDP glukuronil transferaz enzimi sayesinde glukuronik asit ile birleşerek böbrekten süzülebilecek bilirubin mono- ve diglukuronid’lere dönüşür ve safra kanalikulusuna atılır. İnce barsağa gelince konjuge bilirubin geri emilemez. Erişkinde bakteriler tarafından büyük bir kısmı sterkobiline indirgenir, çok az bir kısmı unkonjuge bilirubine hidrolize olur ve enterohepatik sirkulasyonla geri emilir. Yenidoğanda ise enterohepatik sirkulasyon çok belirgindir. Beta-Glukuronidaz ile yeniden indirekt bilirubine dönüşüp, enterohepatik sirkulasyon ile KC’e geri döner.

İNDİREKT HİPERBİLİRUBİNEMİLER

FİZYOLOJİK SARILIK

Erişkindeki bilirubin değerleri kriter alınırsa yenidoğan bebeklerin % 97’sinde serum bilirubin değerleri yüksektir. Bunların 2/3’ünde bilirubin düzeyi 5 mg/dl üzeründedir. Yaşamın ilk haftasında ortaya çıkan bu geçici hiperbilrubinemi fizyolojik sarılık olarak adlandırılır.

Fizyolojik yenidoğan sarılığının mekanizmaları

1. Karaciğer hücresine gelen bilirubin yükünün artması

            Bilirubin yapımının fazlalığı

                        YD’nın KK volümünün fazla olması

                        KK ortalama ömrünün kısa olması

                        Hb dışı hem’den oluşan bilirubinin fazla olması

            Enterohepatik sirkülasyonun fazlalığı

                        Beta-glukuronidaz enzim aktivitesinin yüksek olması

                        Barsak florasının gelişmemiş olması

2. Karaciğerde uptake yetersizliği (Ligandin 5. günde erişkin düzeyine ulaşır)

3. Konjugasyon yetersizliği (UDP-GT 6-14 haftada erişkin düzeyine ulaşır)

4. Ekskresyon (bilirubin yükü çok arttığında hız belirleyici basamak haline gelir)

5. Karaciğerdeki hemodinamik şok (dolaşımın umblikal venden portal vene geçmesi)

 

Fizyolojik sarılık	Term	Preterm
Başlama zamanı	2-3 gün	3-4 gün
Pik zamanı	3-4 gün	5-7 gün
Kaybolma zamanı	5-7 gün	8-12 gün
Maksimum bilirubin	12-13 mg/dl	15 mg/dl

 

Fizyolojik olmayan durumlar

1.      İlk 24 saatte ortaya çıkan sarılık

2.      Total bilirubinin 5 mg/dl/gün’den hızlı artışı: Termde > 12.9 ; Pretermde > 15

3.      Direkt bilirubin düzeyi > 2 mg/dl veya total bilirubin düzeyinin % 10’unu aşması

4.      Sarılığın termde 1 hf.dan, pretermde 2 hf.dan uzun sürmesi

 

Yenidoğanda fizyolojik sarılığı artıran durumlar

1. Irk ve genetik nedenler

2. Anneye ait faktörler: Diabetik anne, ileri anne yaşı, annenin sigara içmesi.

3. Doğuma ait faktörler: Doğumun oxytocin ile indüklenmesi, epidural anestezi, doğum şekli, göbeğin geç  klemplenmesi

4. Bebeğe ait faktörler:

Düşük doğum ağırlığı ve prematürite: PM bebeklerde term bebeklere göre eritrosit yıkımı fazladır ve glukuronil transferaz enzim aktivitesinin maturasyonu geç olur.

Cinsiyet: Erkek bebeklerde sarılık daha fazla görülür.

Beslenme: Düşük kalori alımı sarılık riskini artırır. Beslenme mekonyum çıkışını artırıp enterohepatik dolaşımı azaltır, barsak florasının oluşup bilirubinin parçalanmasını sağlar.      

Anne sütü sarılığı: Anne sütü sarılığı hayatın 4-7. günlerinde başlayıp, 2-3.haftalarda 10-30 mg/dl gibi yüksek değerlere ulaşır ve anne sütü kesilmediği takdirde 3-10 hafta kadar yüksek kalabilir. Anne sütü kesilirse bilirubin düzeyleri birkaç günde normale döner ve tekrar anne sütü başlansa bile önceki değerlere ulaşmaz. Bundan başka hayatın 2-4.günlerinde görülen erken tip anne sütü sarılığı da vardır. Bunların patogenezi birbirinden farklıdır. Her ikisinde de bilirubin oluşum hızında artma yoktur. Erken formda sütün kendisi değil, yokluğu sarılığa neden olur. Mekanizması düşük kalori alımı ve mekonyum pasajındaki gecikmeye bağlı olarak enterohepatik sirkülasyonun artmasıdır. Geç formda ise patogenezde öne sürülen değişik mekanizmalar vardır:

            i. Anne sütünde glukuronil transferazı inhibe eden maddeler: 5-beta-pregnan-3-alfa, 20 beta-diol,   serbest yağ asitleri gibi.

            ii. Anne sütünde B-glukuronidaz aktivitesinin yüksek olması.

 

PATOLOJİK İNDİREKT HİPERBİLİRUBİNEMİ NEDENLERİ

Bilirubin yapımında artma

Kan grubu uyuşmazlıkları (ABO, Rh, Subgrup)

Herediter sferositoz

Hemolitik anemiler

Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği

Pirüvat kinaz eksikliği

Alfa talasemi

Beta talasemi

Vitamin K₃’e bağlı hemoliz

Sepsis (Direkt bilirubinde de yükselme olur)

Hematom, pulmoner veya serebral kanamalar

Polisitemi

Kan yutulması

Bilirubinin enterohepatik dolaşımında artma

Pilor stenozu

Barsak obstrüksiyonu, ileus

Diyabetik anne bebeği

Bilirubin temizlenmesinde gecikme

Crigler-Najar sendromu (Tip I, II)

Gilbert sendromu

Metabolik hastalıklar

Galaktozemi

Tirozinemi

Hipermetiyoninemi

Hipotiroidi

Hipopituitarizm

Anne sütü sarılığı

Prematürite

A. Artmış bilirubin yapımı

I. Hemolitik hastalıklar: Yaşamın ilk 24 saatinde sarılık ortaya çıkan bir bebekte anemi, retikulositoz olması ve periferik yaymada hemoliz bulgularının saptanması hemolitik hastalığı düşündürmelidir.

 1. İzoimmün hemolitik hastalık: Anne dolaşımına geçen fetal eritrositlerin annede izoimmunizasyona neden olması ile ortaya çıkar. Fetal eritrosit antijenlerine karşı annede oluşan IgG yapısındaki antikorlar plasentadan geçerek eritrosit membranına bağlanır ve bu eritrositler doku makrofajları tarafından temizlenir. Hemoliz ekstravaskülerdir. Parçalanmanın ana yeri KC ve dalaktır.

 a.      ABO Uyuşmazlığı: ABO uyuşmazlığında ortaya çıkan hemoliz duyarlanmaya bağlı değil, doğal olarak var olan antikorun plasentadan pasif geçişine bağlıdır. O grubu anne anti-A ve anti-B antikorları taşır. Böyle bir annenin A veya B grubu bebeği olursa hemoliz meydana gelir. Annenin O, bebeğin A grubu olduğu durumlar  ağır seyreder. Sarılık genellikle ilk 24 saatte başlar, anemi gelişebilir. Retikülosit sayısı artmıştır. Periferik yaymada sferositler görülür. Sferosit oluşumunun eritrosit membranının bir kısmının dalakta tutulmasıyla ortaya çıktığı düşünülmektedir. Direkt Coombs testi vakaların % 33’ünde pozitiftir. ABO uyuşmazlığında sensitizasyona gerek olmadığından ilk gebelikte de görülebilir. Takip eden gebeliklerde hastalığın şiddeti artmaz.

b. Rh Uyuşmazlığı: Rh sistemindeki antijenler 3 yakın gen tarafından belirlenir. Antijenler C, c, D, d, E ve e olarak isimlendirilir. Eritrosit üzerinde D antijeni varsa (homozigot DD veya heterozigot Dd) Rh (+) olarak kabul edilir. Rh (-) kişi Rh (+) kanla duyarlanırsa IgG yapısındaki anti-D antikorları oluşur. Fetal hücreler gebeliğin herhangi bir döneminde anne dolaşımına geçebilir. Ancak en fazla geçiş doğum sırasında veya amniyosentez sırasındaki travma ile olur. Annede oluşan anti-D antikorlar plasentadan geçerek fetusta şiddetli hemolize neden olabilir. İU dönemde anemi, doğumdan sonra hiperbilirubinemi önemli sorundur. İU dönemde bebek hemolize eritrosit yapımını artırarak cevap verir, bu nedenle periferik kan yaymasında çekirdekli eritrositler ve retikülositoz görülür (eritroblastozis fetalis). Kemik iliği dışında aktif eritropoez olur ve hepatosplenomegali gelişir. Şiddetli Rh uyuşmazlığı durumunda pankreas adacık hücre hiperplazisi (hiperinsülinemi ve doğum sonrası hipoglisemi), karaciğerde fokal hücre nekrozu ve kolestaz olabilir.

Rh (-) olan ve Rh (+), ABO uyuşmazlığı olmayan gebeliği olan kadınların % 16’sı anti-D antikoru geliştirir. Bu kadınlara doğumu takiben 3 gün içinde (direkt Coombs testi negatif ise) 200-300 mg anti-D gamaglobülin verilmesiyle sensitizasyon önlenir, ancak % 1 kadarında duyarlanma olur. Bunun nedeni fetustan anneye kanamanın doğumdan önce veya doğumda fazla miktarda olmasıdır. Bu nedenle Rh (-) annelere gebeliğin 28. hf.sında Rho-gam önerilmektedir. Anne çocuk arasında hem Rh hem de ABO uyuşmazlığı varsa , anneye geçen bebek A ve B antijenleri annede doğal olarak bulunan anti-A ve anti-B antikorları ile kısa sürede temizleneceğinden annenin duyarlanma olasılığı azalır. 

c. Subgrup uyuşmazlıkları: anti-C, anti-E veya anti-Kell’e bağlıdır. Klinik tablo hafif anemiden şiddetli hemolitik hastalığa kadar değişebilir. 

2. Eritrosit enzim defektleri:En sık görülenleri glukoz-6-fosfat dehidrogenaz(G6PD), piruvat kinaz, 5’-nükleotidaz ve glukoz fosfat izomeraz eksikliğidir. G6PD geni X kromozomu üzerindedir. Bu nedenle erkeklerde sık görülmekle birlikte defektif genin çok yaygın olması nedeniyle homozigot kızlar nadir değildir, kızlarda da görülebilir. Pirüvat kinaz eksikliği otozomal resesiftir. YD döneminde bulgu hiperbilirubinemidir.

3. Eritrosit membranının herediter defektleri: Herediter sferositoz, eliptositoz, stomatositoz ve kserositoz YD döneminde bulgu verebilir. 

4. Hemoglobin sentez defektleri: Alfa ve beta talasemi nadiren İHB’ye neden olur. 

II. Kanın damar dışına sızması

Sefal hematom, intrakraniyal, pulmoner ve intraabdominal kanamalarda damar dışına çıkan kanın hemolizine bağlı olarak sarılık görülebilir.

III. Polisitemi

1 g Hb katabolizması sonucu 35 mg bilirubin yapılır. İkizdan ikize kanamalar, anneden bebeğe kanama, kordun geç klemplenmesi gibi durumlarda polisitemi olur.

IV. Bilirubinin enterohepatik sirkülasyonu

Barsak obstrüksiyonuna neden olan durumlarda mekonyumun barsaktan geçiş süresi uzayacağından bilirubinin enterohepatik dolaşımı artar. İnce barsak obstrüksiyonu ve pilor stenozu olan hastalarda İHB sık görülür.

B. Bilirubinin klirensinde azalma 

1. Crigler-Najjar sendromu: Glukuronil transferaz eksikliği söz konusudur. İki tipi vardır. Otozomal resesif geçen tip I’de enzimin total eksikliği sonucu yaşamın ilk üç gününde ortaya çıkan şiddetli sarılığa bağlı nörolojik zedelenme oluşur. Fenobarbital tedavisi etkisizdir, karaciğer transplantasyonundan yarar görür. Otozomal dominant geçen tip II (Arias sendromu)‘de ise bilirubinin % 50 si konjuge edilebilir. Nörolojik zedelenme nadirdir. Fenobarbitale cevap verir.

2. Gilbert sendromu: Y ve Z proteinleri eksik olduğundan indirekt bilirubin hepatositler tarafından alınamaz. Genellikle tanı yenidoğan döneminde konmaz. Glukuronil transferaz aktivitesi normalin % 20-30’u kadardır. Düşük kalori alımı sarılığın ortaya çıkmasına neden olur. Fenobarbital tedavisine cevap verir. 

3. Lucey-Driscoll sendromu: İnfantın serumundaki maternal hormonların glukuronil transferaz aktivitesini inhibe ettiği düşünülmektedir. 

4. İlaçlar: Kloramfenikol, salisilatlar, kortizon, novobiosin, rifampisin gibi bazı ilaçlar da glukuronil transferazı inhibe eder. 

5. Metabolik hastalıklar: Galaktozemide sarılıkla birlikte kusma, kilo kaybı ve HSM görülür. İlk hafta tabloya İHB hakim iken 2. hf direkt hiperbilirubinemi başlar. Tirozinemi ve hipermetiyoninemide de YD döneminde sarılık görülür.  

6. Hipotiroidizm: Kongenital hipotiroidinin klasik bulgularından biri uzamış sarılıktır.

Uzamış Sarılık Nedenleri: Term YD’da İHB’nin 2 hf.dan uzun sürmesidir.

            Anne sütü sarılığı                             Hemolitik hastalıklar

            Hipotiroidizm                                   Pilor stenozu

            Crigler-Najjar sendromu                     Sefal hematom, intraabdominal kanama..

Uzamış sarılık ile gelen bebekte direkt hiperbilirubinemi ekarte edilmelidir. 

DİREKT HİPERBİLİRUBİNEMİLER (NEONATAL KOLESTAZ)

 

Ekstrahepatik Bilier Patolojiler

Ekstrahepatik bilier atrezi

Koledok kisti

Safra kanalı stenozu, perforasyonu

İntrahepatik Bilier Patolojiler

İntrahepatik safra kanalı azlığı

Sendromik form (Alagille sendromu)

Non-sendromik form

Koyulaşmış safra sendromu

Caroli hastalığı (intrahepatik safra kanallarının kistik dilatasyonu)

Kongenital hepatik fibroz ve infantil polikistik hastalık

Hepatoselüler Patolojiler

Metabolik ve Genetik

Aminoasit metabolizması (tirozinemi)

Lipid metabolizması (Wolman, Niemann-Pick, Gaucher)

Karbonhidrat (Galaktozemi, Herediter fruktoz intoleransı, Tip IV glikojenoz)

Peroksizomal (Zellweger, Adrenolökodistrofi, Glutarik asidüri tip II)

Endokrin (Hipopitiütarizm, hipotiriodizm)

Ekskresyon defekti (Dubin-Johnson, Rotor, Byler, Aagenaes, Benign rekürrent intrahepatik kolestaz)
Protein sentez defektleri (Alfa-1 antitripsin eksikliği, Kistik fibrozis)

Kromozomal hastalıklar (Trizomi 17,18,21)

Enfeksiyöz

Viral (CMV, Rubella, Herpes, Hepatit, Echo, Varicella)

Bakteriyel, protozoal (Toksoplazma, Sfiliz, Listeria, Tbc.)

Toksik

Sepsis, üriner enf., TPN, iskemik nekroz)

Hematolojik

Eritroblastozis fetalis

Kongenital eritropoetik porfiri

İdiopatik neonatal hepatit (Dev hücreli hepatit)